A_Zhee blogs: Kromosom dan kelainan genetik

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Seiring dengan perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi, banyak hal yang sebelumnya dianggap sesuatu yang bersifat mistis sudah dapat di buktikan secara ilmiah. Salah satunya yaitu masalah genetik yang zaman dahulu kebanyakan orang berpendapat bahwa orang yang mempunyai kelainan genetik itu disebabkan karena ada orang yang mengirim santet dan contoh lainnya bayi yang dilahirkan cacat adalah akibat ketika hamil, seorang ibu melanggar pantangan yang ada dan dipercayai orang-orang akan menyebabkan sesuatu yang buruk akan terjadi pada calon bayi.

Dengan berbagai penelitian zaman sekarang hal-hal yang dinggap mistis itu akhirnya berangsur-angsur mulai pudar, setelah di ketahui bahwa didalam tubuh manusia terdapat suatu materi genetik yang mengatur pewarisan sifat yaitu kromosom.

B. Tujuan

Tujuan dari makalah ini adalah untuk memahami tentang Kelainan Genetik pada Manusia.

C. Ruang Lingkup Penulisan

Adapun ruang lingkup makalah ini, penyusun pada pembahasan tentang Kelaianan Genetik pada Manusia meliputi: kromosom manusia, kelainan kromosom, abnormalitas gen, tindakan pencegahan dan konseling genetik.

D. Sistematika Penulisan Makalah

1.BAB I PENDAHULUAN

a.Latar belakang

b.Tujuan

c.Ruang lingkup penulisan

d.Sistematika penulisan

2.BAB II. PEMBAHASAN

a. Kromosom manusia

· Bentuk kromosom manusia

· Jumlah kromosom

· Unsur pembentuk kromosom

b. Kelainan kromosom

· Kelainan jumlah kromosom

· Kelainan struktur kromosom

c. Abnormalitas gen

· Abnormalitas gen tunggal

· Abnormalitas gen pada kromosom sex

d. Tindakan pencegahan dan konseling genetic

3.BAB III. PENUTUP

a.Kesimpulan

b.Saran

DAFTAR PUSTAKA

BAB I

PEMBAHASAN

A. Kromosom

Istilah kromosom mula-mula dikemukakan oleh Weldeyer (1888) yang berasal dari kata latin “kroma” yaitu warna dan “soma” adalah badan. Disebut demikian karena badan ini mudah menyerap zat warna bila preparat diberi warna. Sebenarnya kromosom merupakan rangka bagi inti sel. Dalam keadaan interfase kromoso berwujud kromatin yang berasal dari kata ”kroma“ dan ”tin“ yang berarti benang. Kromosom tersusun atas molekul DNA yang membawa informasi genetik. Pada saat memulai aktivitas pembelahan, kromatin memendek dan menebal disebut kromosom. Tahap selanjutnya ketika kromosom mengganda disebut dengan kromatid.

B. Struktur Kromosom

Sentromer merupakan salah satu bagian dari kromosom yang berfungsi untuk melekatkan kromosom pada benang spindel pembelahan sehingga dapat bergerak dari bidang ekuator ke arah kutub masing-masing.Selain sentromer, sebuah kromosom juga terdiri atas bagian-bagian kromonema, kromorner, sentromer, lekukan kedua, telomer, dan satelit. Perhatikan struktur kromosom berikut :

1. Kromonema berupa pita spiral yang terdapat penebalan

2. Kromomer adalah penebalan-penebalan pada kromonema. Di dalam kromomer terdapat protein yang mengandung molekul DNA. Berfungsi sebagai pembawa sifat keturunan sehingga disebut sebagai lokus gen.

3. Sentromer adalah bagian kromosom yang menyempit dan tampak lebih terang. Di dalam sentromer terdapat granula kecil yang disebut sferus.

4. Telomer adalah bagian ujung-ujung kromosom yang menghalang-halangi bersambungnya ujung kromosom yang satu dengan kromosom yang lain.

5. Satelit adalah suatu tambahan atau tonjolan yang terdapat pada ujung kromosom. Tidak semua kromosom mempunyai satelit.

C. Bentuk Kromosom

Setiap jenis makhluk hidup memiliki ukuran dan bentuk kromosom yang bervariasi. Umumnya panjang kromosom berkisar antara 0,2 mikron – 50 mikron dengan diameter antara 0,2 mikron– 20 mikron. Pada lalat buah (Drosophyla melanogaster) dikenal memiliki kromosom yang berukuran besar atau disebut dengan kromosom raksasa. Karena besarnya, kromosom lalat buah ini bisa diamati dengan menggunakan mikroskop cahaya biasa. Pengamatan kromosom raksasa dari Drosophyla melanogaster biasanya diambil dari kelenjar air liurnya pada saat masih menjadi larva. Dengan menggunakan mikroskop cahaya akan tampak seperti benag-benang yang semuanya berjumlah 8 buah. Sedangkan untuk mengamati secara seksama tidak cukup dengan mikroskop biasa melainkan harus dengan mikroskop elektron yang mampu memperbesar bayangan hingga jutaan kali. Sedangkan bentuk kromsom bergantung pada letak sentromernya. Berdasarkan letak sentromernya, kromosom dibedakan menjadi empat macam, yaitu metasentris, submetasentris, akrosentris, dan telosentris.

1. Telosentris.Sentromer terletak pada ujung kromosom. Kromosom hanya memiliki satu lengan saja.

2. Akrosentris.Sentromer terletak pada subterminal atau di dekat ujung kromosom. Satu lengan kromosom sangat pendek dan satu lengan lainnya sangat panjang. Bentuk kromosom lurusatau seperti batang.

3. Submetasentris.Sentromer terletak pada submedian atau kira -kira ke arah salah satu ujung kromosom. Bentuk kromosom seperti huruf J.

4. Metasentris.Sentromer terletak ditengah-tengah atau di dekat ujung kromosom sehingga kromosom berbentuk seperti huruf V.

Sedangkan berdasarkan jumlah sentromer, kromosom dibedakan menjadi 4 yaitu:

1. Monosentris adalah kromosom yang hanya memiliki sebua sentromer.

2. Disentris adalah kromosom yang memiliki dua sentromer.

3. Polisentris adalah kromosom yang memiliki banyak sentromer.

4. Asentrik adalah kromosom yang tidak memiliki sentromer.

D. Tipe-tipe Kromosom

Kromosom oraganisme eukariotik umumnya dibedakan dalam dua tipe yaitu autosom atau kromosom soma dan gonosom atau seks kromosom.

1. Autosom

Untuk memahami apa itu autosom kita lihat misalnya pada kromosom manusia. Pada manusia jumlah kromosom adalah 46 buah atau 23 pasang. Dari ke -46 buah kromosom itu 44 buah diantaranya merupakan autosom, sedangkan 2 yang lainnya adalah gonosom. Autosom merupakan kromosom yang tidak berkaitan dengan penentuan jenis kelamin. Contoh lain misalnya pada lalat buah (Drosophyla melanogaster) yang mempunyai 8 buah kromosom, 6 buah diantaranya adalah autosom. Autosom dijumpai sama pada semua individu baik pada organism jantan maupun betina.

2. Gonosom

Dua di antara 46 kromosom manusia merupakan kromosom yang berkaitan dengan penentuan jenis kelamin. Demikian pula pada Lalat buah (Drosophyla melanogaster). Dua kromosom yang menentukan jenis kelamin itu lah yang disebut dengan gonosom atau seks kromosom. Pada individu betina seks kromosom berupa sepasang dan berbentuk batang serta diseimbulkan dengan huruf X (kromosom X). Pada individu jantan hanya dijumpai 1 buah kromosom X, sedangkan 1 buah lagi adalah kromosom Y yang berbentuk bengkok.Karena pada manusia inti sel tubuhnya mengandung 46 buah kromosom, terdiri atas 44 (22 pasang) autosom dan 2 (1 pasang kromosom-X sehingga formula kromosom untuk orang perempuan adalah 22AA + XX atau ditulis 46A + XX atau 46,XX. Seorang laki-laki memiliki 22 pasang autosom + 1 kromosom X + 1 kromosom-Ysehingga formula kromosom untuk orang laki –laki adalah 22AA + XY atau ditulis 46A + XY, atau 46 XY.

E. Jumlah Kromosom

Setiap species memiliki jumlah kromosom tertentu. Species yang memiliki jumlah kromosom yang sama atau hampir sama tidak menggambarkan bahwa species -species tersebut memiliki banyak kesamaan ciri atau berkerabat dekat. Misalnya antara padi dan pinus sama –sama memiliki 24 kromosom (12 pasang) tetapi kedua nya memiliki ciri-ciri yang jauh berbeda. Demikian pula antara kucing dengan Hydra yang sama-sama memiliki 32 kromosom. Apalagi antara bawang merah dengan Planaria (cacing pipih) yang sama-sama mempunyai 16 kromosom.

Tabel berikut merupakan contoh beberapa jenis species tumbuhan dengan jumlah kromosom yang dimiliki:

No	Organisme	Jumlah Kromosom	Jumlah Pasang
1	Kubis	12	6
2	Bawang Merah	16	8
3	Jagung	20	10
4	Padi	24	12
5	Pinus	24	12
6	Bunga Matahari	34	17
7	Tembakau	48	24
8	Kentang	48	24
9	Kapas	52	26
10	Tebu	83	43

Tabel berikut merupakan contoh beberapa jenis species hewan dan manusia dengan Jumlah kromosom yang dimiliki:

No	Organisme	Jumlah Kromosom	Jumlah Pasang
1	Lalat Buah	8	4
2	Planaria	16	8
3	Kucing	32	16
4	Hydra	32	16
5	Cacing Tanah	36	18
6	Mencit	40	20
7	Kera	42	21
8	Manusia	46	23
9	Amoeba	50	25
10	Lembu	60	30
11	Marmut	64	32

F. Unsur Pembentuk Kromosom

1. DNA(deoxyribonucleicacid)

DNA merupakan senyawa organik yang memiliki berat molekul (BM) paling besar dari semua senyawa organik (>1 juta), terdapat dalam kromatin inti sel (>99%) dan dua organel sitoplasma (<1%) (mitokondria dan kloroplas). Nukleotida pada DNA berpasangan yaitu A-T dan G-C). Macam – macam DNA yaitu DNA amplifikasi (penggandaan DNA).DNA cloning (memperbanyak potongan DNA). DNA fingerprinting (idintifikasi sidik jari). DNA library (pustaka DNA). DNA ligase (enzim yang menyatukan fragmen DNA. DNAase (enzim yang mencerna kromatin). DNA polymerase (replikasi). DNA primer (potongan pendek). DNA probe (pelacak). DNA repair (reparasi DNA). DNA squencing (urutan nukleotida). DNA splicing (selang seling). DNA synthesis( untuk pembelahan sel ).

2. RNA (Ribonucleic Acid)

RNA merupakan asam ribonukleat polimer nukleotida utas tunggal. Molekul RNA disentesis dari DNA dan berperanan dalam sintesis protein dalam sitoplasma. Berdasarkan fungsinya RNA terbagi menjadi 3 yaitu RNA transfer (tRNA) membawa asam amino ke ribosom untuk dipolimerisasi membentuk rantai polipeptida. RNA duta atau mRNA (messenger RNA) adalah RNA yang menjadi model cetakan dalam proses penyusunan asam amino protein pada saat translasi. RNA ribosom (rRNA), merupakan komponen struktural dari ribosom.

3. Protein

Protein adalah suatu makro molekul yang disusun oleh berbagai asam amino sebagai molekul dasarnya. Ada beberapa kelompok protein diantaranya yaitu ; Enzim (berfungsi sebagai katalisator dalam reaksi biokimia). Antibodi ( bagian sistyem pertahanan. Hormon (mengubah aktivitas sel sasaran). Protein toksin ( protein yang diproduksi untuk meracuni organisme). Protein sistem transportasi ( pengangkut oksigen dari paru-paru menuju berbagai organ dan jaringan yang memerlukan. Protein sistem kontraksi ( aktin dan miosin). Protein penyimpan Dan cadangan (berfungsi untuk menyimpan ion dalam organ organisme.

G. Kelainan Kromosom

1. Perubahan jumlah kromosom

a) Euploid yaitu perbanyakan kromosom secara sempurna yang merupakan kelipatan dari jumlah kromosom haploid yang semestinya. Organisme dibedakan menjadi monoploid, diploid, triploid, tetraploid, dan poliploid.

Euploid : Jumlah normal (2n)

Haploid : Jumlah = n

Heteroploid : Jumlah abnormal

Kelainan euploid : 3n, 4n

b) Aneuploid yaitu penyimpangan dari jumlah (lebih banyak atau lebih sedikit) kromosom haploid yang semestinya.monosomi, nullisomi dan sebagainya.

Monosomi :2n - 1. misalnya,sindrom turner

yang kehilangan satukromosom x

(xo)

Trisomi :2n + 1.Misalnya, sindrom down dan

sindrom patau,sindrom edward

Tetrasomi : 2n + 2

Nulisomi : 2n - 2

Penyebab:

Kelainan euploid: Endomitosis pada stadium cleavage

Kelainan aneuploid: Non-disjungsi pada meiosis sehingga ada gamet yang mengandung dua kromosom sama dan yang lainnya kurang satu kromosom

2. Kelainan Struktur Kromosom

a. Delesi

Merupakan hilangnya sebagian segmen kromosom karena patah. Akibatnya, kromosom kehilangan gen-gen tertentu. Delesi merupakan salah satu jenis mutasiyang menimbulkan akibat yang serius (bergantung pada seberapa penting gen-gen yang hilang)karena hilangnya sebagian segmen kromosom tersebut tidak dapat diperbaiki.

b. Translokasi

Terjadi jika patahan segmen suatu kromosom berpindah ke kromosom lain yang bukan kromosom homolognya. Peristiwa tersebut terjadi selama meiosis I. translokasi antarkromosom yang tidak homolog akan membentuk kromosom baru.

c. Inverse

Merupakan peristiwa pembalikan sebagian segmen kromosom sehingga menyebabkan perpindahan lokus suatu gen. inverse terjadi karena kromosom mengalami patah di dua tempat yang diikuti dengan penyisipan kembali bagian kromosom yang patah, tetapi dalam keadaan terbalik. Peristiwa inverse tejadi pada saat meiosis.

H. Abnormalitas Gen

Kelainan kromosom dapat terjadi akibat penyimpangan selama peroses pembelahan sel.kelainan ini dapat terjadi pada tahap awal pembelahan alam peroses pembentukan gamit dan juga dapat terjadi setelah vertilsasi zigot yang berasal dari pembelahan mitosis yang salah.

a. Jumlah kromosom abnormal mungkin terbentuk akibat nondisjunction.yang merupakan kegagalan kromosom homolog untuk berpisah secara sempurna pada pembelahan meiosis tahap anaphaseI. hasilnya adalah sebuah sel yang mengandung kromosom terlalu banyak atau terlalu sedikit.

- Trisomi mengindikasiakan adanya satu kromosom tambahan sehingga susunan homolog mengandung tiga kromosom bukannya dua kromosom

- Monosomi bearti hilangnya satu kromosom

b. Perubahan struktural dalam kromosom dapat terjadi akibat pengaruh lingkungan.seperti obat-obatan atau infeksi atau bagian dari suatu kromosom dapat berubah,hilang atau berpindah saat pembelahan sel.

- Pemusnahan terjadi jika sebagian kromosom pecah atau hilang

- Jika bagian tersebut tidak hilang,tetapi masuk dalam kromosom lain maka peristiwa ini di sebut translokasi.

1) Abnormalitas Gen Tunggal

Gangguan gen tunggal seperti cystic fibrosis, anemia sel sabit dan Sindrom Marfan terjadi karena perubahan atau mutasi pada sekuens DNA dari gen tunggal (seperti yang ditunjukkan dalam nama penyakit ini). Gangguan gen tunggal juga disebut sebagai pewarisan Mendel gangguan. Gangguan ini dapat autosomal dominan (yang kelainan terjadi ketika satu gen dari satu orangtua tidak normal), autosom resesif (pada kelainan terjadi ketika satu gen dalam kedua orang tua tidak normal - contoh yang menonjol adalah bahwa dari cystic fibrosis dan sel sabit anemia) atau X-linked (yang kelainan terjadi ketika satu gen di kromosom X yang abnormal - contoh yang menonjol adalah bahwa hemofilia). Kelainan gen tunggal biasanya memiliki kemungkinan yang lebih besar yang diwariskan secara genetis.

2) Abnormalitas pada kromosom sex

a. Trosomi dan monosomi kromosom dapat erjadi selama proses oogenesis dan spermatogenesi yang mengahasilkan sperrma atau sel telur abnormal.

b. Hasil fertilisasi dapat berubah individu dengan kromosom kelamin pelengkap abnormal : XO,XXY,XXX,XYY. Kromosom Y terdapat pada laki-laki, berapapun banyaknya kromosom X.

c. Setidaknya harus ada satu kromosm X untuk bertahan hidup . tabel 4-1 memperlihatkan kemungkinan pasangan antara sperma dan ovum abnormal dan normal. Tabel 4-2 memeprlihatkan kondisi klinis dan gejala klinis utama yang paling sering ditemukan.

Ovum Normal	Sperma Normal	Perkiraan genotip
X	O	XO
X	XX	XXX
X	XY	XXY
X	YY	XYY

Tabel 4-1

Genotip	Nama Sindrom	Frekuensi	Gejala
XO	Syndrome turner (Disgenesis Gonadal )	1/3.500 perempuan	Perempuan, bertumbuh pendek, memiliki leher pendek yang khas, perrtumbuhan payudara yang buruk dan genitalia eksterna tidak matur.mungkin tidak terdapat ovarium. Kapasitas mental normal.
XXY	Sindrome klinefelter	1/8.000 laki-laki	Laki-laki,tinggi tubuh diatas rata-rata, dengan lengan dan tungkai yang relative panjang dibandingkan dengan kerangka tubuh ; testis dan penis biasanya steril. Payudara terkadang membesar
XYY	Sindrom Y-ganda	1/700 laki-laki	Laki-laki, lebih tinggi dari rata-rata, secara normal subur, tetapi kemungkinan memiliki kadar intelegensi yang lebih rendah.
XXX	Trisomi X	1/1.000 perempuan	Perempuan, secara fisik normal, subur, tetapi memiliki kecenderungan lebih besar untuk mengalami detardasi mental.

Tabel 4-2

I. Tindakan Pencegahan Dan Konseling Genetik

Konseling genetik merupakan proses komunikasi yang berhubungan dengan kejadian atau risiko kejadian kelainan genetik pada keluarga. Dengan adanya konseling genetik, maka keluarga memperoleh manfaat terkait masalah genetik, khususnya dalam mencegah munculnya kelainan-kelainan genetik pada keluarga. Manfaat ini dapat diperoleh dengan melaksanakan tindakan-tindakan yang dianjurkan oleh konselor, termasuk di dalamnya tindakan untuk melakukan uji terkait pencegahan kelainan genetik.

Tindakan-tindakan yang disarankan dapat disarankan oleh konselor dapat meliputi tes sebagai berikut:

1. Prenatal diagnosis

Prenatal diagnosis merupakan tindakan untuk melihat kondisi kesehatan fetus yang belum dilahirkan. Metode yang digunakan meliputi ultrasonografi, amniocentesis, maternal serum, dan chorionic virus sampling.

2. Carrier testing

Carrier testing merupakan tes untuk mengetahui apakah seseorang menyimpan gen yang membawa kelainan genetik. Metode yang digunakan untuk melaksanakan tes tersebut adalah uji darah sederhana untuk melihat kadar enzim terkait kelainan genetik tertentu, atau dengan mengecek DNA, apakah mengandung kelainan tertentu.

3. Preimplantasi diagnosis

Preimplantasi diagnosis merupakan uji yang melibatkan pembuahan in vitro untuk mengetahui kadar kelainan genetik embrio preimplantasi. Biasanya seorang wanita yang akan melakukan uji akan diberi obat tertentu untuk merangsang produksi sel telur berlebihan. Sel telur akan diambil dan diletakkan di cawan untuk dibuahi oleh sperma donor. Setelah pembuahan maka sel embrio yang terbentuk akan dianalisa terkait dengan kelainan genetik.

4. Newborn screening

Newnborn screening merupakan pemeriksaan bayi pada masa kelahiran baru. Pemeriksaan ini meliputi pemeriksaan genetik, endokrinologi, metabolik, dan hematologi. Diharapkan dari pemeriksaan ini dapat ditentukan prognosis ke depannya, sehingga perawatan (treatment) yang berkenaan dapat diupayakan.

5. Predictive testing

Predictive testing merupakan tes yang digunakan untuk menguji apabila seseorang menderita kelainan genetik dengan melihat riwayat genetik keluarga sebelumnya. Tes ini dilakukan setelah kelahiran, dan biasa juga disebut sebagai presymptomatic testing

Apabila hasil diagnosis menunjukkan adanya kelainan genetik maka konselor dapat menyarankan pilihan-pilihan berikut:

1) Agar tidak memiliki anak

Keputusan untuk tidak memiliki anak merupakan keputusan yang berat bagi orang tua, karena memiliki anak merupakan dambaan bagi setiap orangtua. Oleh karena itu konselor harus menerangkan secara terperinci mengenai indikasi tidak memiliki anak, termasuk di antaranya kemungkinan untuk terpapar kelainan genetik, sehingga orang tua dapat mempertimbangkan keputusan tersebut.

2) Mengadopsi

Apabila pilihan untuk tidak memiliki anak tidak dapat diterima oleh orang tua, salah satu jalan keluarnya berupa pilihan untuk mengadopsi anak. Anak yang diadopsi dapat merupakan anak saudara sendiri (keponakan) atau anak orang lain yang tidak memiliki hubungan darah. Dalam hal ini mengadopsi anak saudara sendiri memiliki risiko kelainan genetik lebih besar daripada mengadopsi anak orang lain yang tidak memiliki hubungan darah. Konselor harus mengetahui terlebih dahulu pedigree keluarga tersebut, dan memprediksi apakah di antara saudara-saudara terdapat (kemungkinan) menderita kelainan genetik, dengan demikian keluarga dapat mengambil keputusan yang terbaik menurutnya.

3) Kehamilan dengan donor sperma atau ovum

Kehamilan dengan donor sperma atau ovum merupakan salah satu solusi, di mana sel sperma dan sel telur dipertemukan di luar rahim. Dalam hal ini akan diperiksa apakah sel sperma atau sel ovum yang mengandung kelainan genetik. Sel yang mengandung kelainan genetik akan digantikan dengan sel dari donor, sehingga tetap terjadi pembuahan dan diharapkan anak yang dilahirkan dapat hidup sehat dengan risiko terpapar kelainan genetika yang minim.

4) Keputusan untuk tidak mempunyai anak lagi

Keputusan untuk tidak mempunyai anak lagi merupakan solusi yang dapat diambil untuk orangtua yang telah memiliki anak sebelumnya namun menderita kelainan genetik, sehingga dengan demikian kehadiran anak berikutnya yang diprediksi bakal menderita kelainan genetik dapat dihindari.

5) Tindakan operasi

Tindakan operasi dapat diterapkan untuk kelainan genetik tertentu seperti spina bifida atau congenital diaphragmatic hernia (suatu kondisi di mana terdapat lubang pada diafragma sehingga membuat paru menjadi tidak berkembang). Pilihan ini dapat dilakukan pada masa sebelum kelahiran. Namun kebanyakan penyakit genetik tidak dapat diobati dengan tindakan operasi.

6) Menterminasi kehamilan

Terminasi kehamilan/ aborsi merupakan solusi yang paling memberatkan bagi orangtua, terlebih bagi orangtua muda yang belum mempunyai anak sebelumnya. Konselor harus mempu menjelaskan dengan baik dan mudah mudah dimengerti oleh orangtua mengenai indikasi dan kontraindikasi medis pelaksanaan aborsi. Konselor juga harus memahami aspek etis yang menyertainya serta melakukan pendekatan holistik. Dengan demikian orangtua tersebut dapat berpikir jernih dalam mengambil keputusan yang terbaik.

7) Membiarkan anak lahir

Orangtua juga dapat ditawarkan pilihan untuk meneruskan kehamilannya, dengan risiko bahwa anak yang dilahirkan menderita kelainan genetik dan umurnya hanya sebentar. Pilihan ini memungkinkan orangtua untuk melihat anaknya sebelum meninggal walaupun hanya sesaat. Namun pilihan apapun yang disarankan oleh konselor harus didiskusikan dulu dengan pasien, dalam artian bahwa pasien diberikan kebebasan untuk berpikir jernih dan memilih keputusan apa yang harus diambil. Konselor wajib memberikan semua informasi, termasuk baik-buruk mengenai tindakan yang dapat diambil tanpa ada kesan menutup-nutupi.

BAB III

PENUTUP

KESIMPULAN